作為代謝穩態的中心節點，PI3K-AKT通路對于高脂肪導的非酒脂肪肝炎(NASH)和肝細胞癌(HCC)是否以及如何導致仍然是一個謎。2024年1月8日，中山大學郭劍平及匡銘共同通訊在Gut（IF=25）在線發表了一篇名為“High-fat diet promotes liver tumorigenesis via palmitoylation and activation of AKT”的研究論文，該研究發現高脂肪飲食可以通過棕櫚酰化和AKT的激活促進肝臟腫瘤的發生。通過篩選代謝庫，該研究發現PA可以通過促進棕櫚酰修飾來激活AKT，這是生長因子導AKT激活的必要步驟。在生學上，高脂肪飲食可以促進AKT激酶活，從而促進NASH和肝癌。研究還發現，棕櫚酰結合可以不依賴PIP3的方式將AKT錨定在細胞上，這部分原因是通過阻止AKT組裝非活聚合。棕櫚酰轉移酶ZDHHC17/24被表征為棕櫚酰化AKT發揮致癌作用。該研究指出，抗胖藥奧利司他或特異穿肽可以通過限制PA合或抑制AKT修飾有效減弱AKT棕櫚酰化和活化，從而拮抗肝臟腫瘤發生。研究闡明了PA-ZDHHC17 /24介導的棕櫚酰化對AKT的一種新的微調調節，并強調了通過限制PA飲食、限制PA合或直接靶向AKT棕櫚酰化來治療腫瘤的策略。飲食不僅為腫瘤細胞提供營養和基礎，而且還通過促進信號轉導影響腫瘤的各個方面，因此飲食改變療法最近已經取得進展，包括熱量限制和低熱量脂肪飲食。高脂肪飲食(HFDs)主要與代謝疾病相關，包括胖和癌癥，其機制多樣且尚不清楚。棕櫚油是最主要的膳食油來源之一，也是胖的主要原因之一，被認為是一種代謝疾病，傾向于發腫瘤。PA作為棕櫚脂和脂肪油的主要分，其代謝功能形細胞質，與口腔腫瘤轉移切相關。同時，PA的活產棕櫚酰輔酶A已被證明可導多種蛋白的棕櫚酰修飾，如MC1R對紫外線導的黑素瘤起作用，STAT3對IL-6導的Th17分化和抗病毒染起作用，N-RAS對結腸癌起作用。然而，合或食攝取的PA積累是否以及如何參與腫瘤發生，特別是參與代謝穩態的，如肝臟，尚不清楚。高脂肪飲食(HFD)一直被認為是非酒脂肪肝炎(NASH)的一個不減弱的危險因素，NASH是一種非酒脂肪肝病(NAFLD)的晚期形式，現在也被稱為代謝功能障礙相關的脂肪肝炎。NASH涉及小葉炎癥、纖維化和肝細胞膨脹，可發展為HCC。盡管自噬和免疫反應等多種潛在機制與NASH相關，但作為代謝穩態的中心節點，PI3K-AKT通路是否以及如何導致高脂肪導的NASH和HCC仍然是一個謎。PI3K-AKT通路作為響應細胞外刺激的中心信號，在生理上對細胞生長、存活和代謝穩態起著關鍵作用，在病理上對糖尿病和腫瘤發生也起著關鍵作用。因此，AKT的調控，特別是在翻譯后水平，已被廣泛確立。然而，除了典型的PI3K-PIP3依賴AKT激活外，AKT是否以及如何以PIP3獨立的方式激活尚不清楚。該研究報道了從HFDs中積累PA或異常合促進ZDHHC17 /24-以PIP3不依賴的方式催化棕櫚酰化和激活AKT，導致NASH和肝臟腫瘤發生，并強調了靶向PA-ZDHHC-AKT軸治療HCC的策略。