1997年，全球首個腫瘤靶向藥利妥昔單抗獲得FDA批準，標志著腫瘤學進了準治療的時代。如今，越來越多的癌癥患者選擇進行腫瘤測序，并據測序結果進行準用藥。激酶抑制劑、單抗、ADC等準治療藥的發展也讓越來越多的患者從中益。然而，盡管準醫療取得了一定的就，但在腫瘤準醫療領域仍存在許多未解之謎，使得準醫療仍然不夠準。最近，《自然》雜志的子刊Nature Reviews Cancer總結了腫瘤準醫療未來十年中亟待解決的六個謎題。

謎題一：靶向藥的應用時機是否恰當？

伊馬替尼（格列衛）作為最著名的靶向藥之一，以其在慢粒細胞白病（CML）中的出療效而聞名。然而，在實瘤中，靶向藥的效果卻明顯不如預期。這可能是因為實瘤患者在接靶向藥治療時已于晚期，腫瘤已經發生了復雜的克隆進化，并且很容易產生耐藥。此外，實瘤的驅突變通常更為復雜，靶向藥的副作用也較大，因此將伊馬替尼的功經驗復制到其他靶向藥中可能并不簡單。

謎題二：為什麼致癌突變有時致癌，有時不致癌？

癌癥是由基因突變引起的疾病，但許多驅突變不僅存在于癌癥細胞中。此外，研究發現，在腺導管原位癌中，HER2突變的頻率比浸潤腺癌更高；在膀胱癌中，FGFR3突變的頻率與腫瘤的侵襲負相關。這些發現引發了一個問題：除了關鍵的驅突變，細胞癌變還需要哪些條件？這些驅突變如何與其他因素共同導致細胞癌變？

謎題三：泛癌種靶向藥是否真的適用于所有類型的癌癥？

準腫瘤學的發展為我們帶來了一批泛癌種靶向藥。只要檢測到特定的基因突變，無論腫瘤組織學來源如何，都可以使用這些藥進行治療。然而，并非所有的靶向藥都是如此。例如，BRAF抑制劑在攜帶BRAF突變的黑素瘤和細胞白病中效果不錯，但對攜帶相同突變的結直腸癌效果較差。這些問題的原因已經被破解，但是否會出現組織來源影響療效等類似現象，需要進一步研究。

謎題四：如何解決腫瘤異質？

腫瘤，尤其是實瘤，常常有強烈的異質，不同的轉移灶甚至同一病灶中的不同區域可能是不同的亞克隆。這些亞克隆對相同治療的反應不同，準治療的功程度很大程度上取決于一次能夠靶向多亞克隆。此外，不同的亞克隆之間會相互爭奪養分和生存空間，存在激烈的競爭關系。解決這個問題的方法之一是靶向不致癌突變影響的共有野生蛋白，例如CAR-T療法中常用的CD19靶點。然而，這種方法難免會影響正常細胞，帶來副作用問題。

謎題五：患者的基本特征對治療有何影響？

個差異是醫學領域永遠無法回避的問題，在腫瘤治療中也是如此。許多癌癥的發病率和腫瘤傳景觀存在明顯的地理差異或種族差異。一些差異可能與區域流行的病毒毒株、生活方式以及患者的傳背景有關。此外，腸道菌的影響也不可忽視。研究發現，腸道微生可以改變激素代謝，影響前列腺癌的治療效果，一些腸道菌的度與免疫療法的效果相關。如何利用這些復雜的信息實現更準的治療仍然需要進一步研究。

謎題六：免疫治療適合哪些人？

近年來，免疫治療取得了顯著的就，在許多癌癥中取得了良好的效果，并有長期獲益的特點。然而，免疫治療的有效率相對較低。為了篩選出更可能對免疫治療有效的患者，目前主要使用TMB、微衛星不穩定、錯配修復缺陷等指標來評估腫瘤的突變負擔，以及PD-L1等免疫治療靶點的表達況。然而，除了這些指標外，還有許多其他因素可能影響免疫治療的效果，例如腫瘤新抗原和T細胞抗癌能力的研究，但需要進一步研究才能廣泛應用。

綜上所述，《自然》雜志的子刊Nature Reviews Cancer總結了腫瘤準醫療領域未來十年中亟待解決的六個謎題。解決這些謎題將推腫瘤準醫療的進一步發展，實現更加準的治療策略。