2021年12月16日，妙佑醫療國際（Mayo Clinic）伍龍軍團隊和廣州市第一人民醫院全職科研劉勇團隊等，在Nature Neuroscience雜志上發表了一篇題為《TREM2 interacts with TDP-43 and mediates microglial neuroprotection against TDP 43 related neurodegeneration》的研究論文。該研究發現了一種新的機制，即"TREM2通過直接與關鍵病理蛋白TDP-43結合，介導了小膠質細胞識別和清除病理TDP-43、保護神經元的作用"。這一發現為臨床攻克漸凍癥提供了新的依據。

萎脊髓側索化癥（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），俗稱漸凍癥，是一種漸進且致命的神經退行疾病。ALS是五種最常見的運神經元疾病之一，其特點是中樞神經系統控制骨骼的運神經元的退化。由于上、下運神經元的退化和死亡，患者的逐漸衰弱和萎，導致發音、吞咽和呼吸方面的障礙，最終患者完全喪失控制隨意運的能力。與阿爾茨海默病不同，漸凍癥并不一定會影響患者的高級認知神經活。相反，晚期患者可以保持清晰的思維，保留發病前的記憶、人格和智力。然而，由于其病理機制尚不完全清楚，目前臨床上還沒有有效的藥治療方法。

臨床病理學研究顯示，97%的ALS患者的大腦中存在著TDP-43的異位聚集現象，即TDP-43從胞核轉移到胞漿并形蛋白聚集。細胞和研究也證實了這種病理TDP-43對神經元的毒。因此，研究與病理TDP-43相關的機制為攻克ALS的重要方向。

髓樣細胞發（TREM2）是多種神經退行疾病的高風險因子。臨床數據和實驗都顯示，TREM2突變會顯著增加阿爾茨海默癥的風險。也有一些臨床報道提示，TREM2突變同樣會增加ALS的發病率，但TREM2在ALS中的作用尚未得到確認。

該研究通過在TREM2敲除小鼠上進行實驗，建立了TDP-43相關神經退行疾病模型，證實了小膠質細胞中的TREM2在TDP-43相關神經退行疾病中扮演著神經保護的角。TREM2的缺失會降低小膠質細胞對病理TDP-43的吞噬和清除能力，進而促進運神經元的死亡，加劇小鼠的運行為障礙。此外，通過單細胞質譜流式實驗發現，病理TDP-43能導一類依賴TREM2的高表達CD11c、有強吞噬能力的小膠質細胞亞群。

最令人興趣和意外的發現是，質譜和表面等離子共振分析證實，在離環境、小鼠以及ALS患者腦樣本中，TREM2能夠直接與TDP-43結合，并且通過模擬計算推斷出它們可能的結合區域。這個發現可能解釋了ALS的發病機制：TREM2與TDP-43的結合減弱，導致機失去了小膠質細胞的神經保護作用，從而引發和加劇TDP-43相關的神經退行疾病。

總的來說，這項研究不僅提供了確鑿的證據，證明小膠質細胞在TDP-43相關的神經退行疾病（不僅限于ALS）中有保護作用，還首次報道了TDP-43是小膠質細胞TREM2的配。這一發現為臨床攻克TDP-43相關的神經退行疾病，如ALS、前額顳葉癡呆和阿爾茨海默病等，提供了新的理論依據。