藥明康德 2023-10-20 08:35 發表于上海

靶向蛋白降解（TPD）療法是近年來快速興起的一種治療模式，它已經功開發出多種療法，并且能夠針對那些過去被認為是“不可藥”的靶點進行治療。其中，溶酶靶向嵌合（LYTAC）作為一種新型藥類型，引起了廣泛的關注。

近日，2022年諾貝爾化學獎得主Carolyn Bertozzi教授及其領導的斯坦福大學團隊在頂尖雜志《科學》上揭示了LYTAC的作用機制，為改善LYTAC相關療法的開發提供了新的方向。該團隊在2020年首次發表了LYTAC分子的研究果，但對于這類分子的詳細作用機制了解甚。

研究人員發現，LYTAC分子能夠同時結合胞外蛋白或蛋白的胞外結構域和細胞表面的溶酶靶向（TLR），形三元復合，并通過吞作用導致蛋白質的化與降解。溶酶靶向嵌合的研究意義在于，細胞外蛋白和蛋白在各種疾病中起著關鍵作用，因此LYTAC分子可以作為PROTAC類藥的良好補充。

然而，在開發LYTAC分子時，科學家們發現無論目標蛋白是什麼，該分子都無法實現超過70至80%的目標降解。為了解決這個問題，研究團隊進行了全基因組的CRISPR篩選，以識別影響LYTAC介導蛋白降解的基因。他們發現，當逆轉運復合基因遭到破壞時，會促進靶標蛋白的降解。逆轉運復合是一種負責介導貨蛋白從向細胞逆向運輸的蛋白復合。

研究人員還發現，大部分細胞表面的CI-M6PR到糖蛋白的修飾，抑制細胞糖蛋白的合將有助于LYTAC與CI-M6PR相互作用，從而促進靶標蛋白的降解。此外，研究人員還發現E3連接酶cullin-3（CUL3）的類泛素化是LYTAC復合在溶酶中降解的重要因素。

這項研究的發現為改善LYTAC相關療法提供了新的思路，并且對于基于細胞表面-溶酶運輸療法模式的開發也提供了見。例如，可以通過工程化LYTAC分子的抗來提高其在中的釋放效率，從而提高靶標蛋白的降解效率。此外，還可以設計靶向CI-M6PR不同結合位點的LYTAC分子，以避免糖蛋白對于LYTAC與CI-M6PR相互作用的阻礙。

這項研究的發現將加速開發更有效的LYTAC分子，并為生醫藥界帶來更多創新療法，造福患者。讓我們期待在這一基礎研究的基礎上，能夠取得更多突破。