抗癌治療劑量的選擇是非常關鍵的。如果藥使用的劑量太，可能無法有效控制腫瘤，導致療效不佳。然而，如果藥使用的劑量過多，可能會引發嚴重的副作用，使難以承。但是，推薦劑量是否一定是最佳劑量呢？最近，MSKCC（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的一項研究發現，在使用三代ALK抑制劑勞拉替尼的患者中，由于副作用不得不減治療劑量的患者，療效并沒有變差。
該研究納了144名使用勞拉替尼治療ALK+或ROS1+非小細胞肺癌（NSCLC）的患者，其中122人最初使用的是推薦劑量100mg/天，為研究人員的分析重點。這122名患者的中位無進展生存期為8.1個月，中位總生存期為20.7個月。其中50名患者由于水腫、認知/記憶障礙、神經病變等原因減了治療劑量，其中32人減至75mg/天，16人減至50mg/天，2人減至25mg/天。盡管這些患者的治療劑量最低只有初始劑量的1/4，但分析計算顯示，減治療劑量的患者與未減藥患者相比，疾病進展或死亡的風險增加了14%，死亡風險增加了22%，但并沒有顯著差異。
需要注意的是，這項研究中降低治療劑量的患者都是出現了嚴重不良反應的患者。對于未出現不良反應的患者，減劑量是否也不會影響療效，還需要進一步的研究來驗證。既然減量不會減弱療效，為什麼推薦劑量那麼高呢？我們已經報道過許多藥劑量減不影響療效的研究，比如超低劑量免疫治療降低PD-1使用本16倍，以及曲妥珠單抗輔助治療9周不比1年差。既然藥劑量可以大幅減而不影響療效，為什麼還要推薦高劑量呢？一方面，藥廠可能希通過推薦高劑量來增加收，這是一個可能存在的原因。但更重要的原因可能是現行的藥研發模式。一個藥要上市，通常需要經歷三期臨床研究，而這些研究的目的并不完全相同。第一期研究主要是確定藥的劑量，第二期研究驗證藥的安全，而第三期研究最終證明藥的療效。
通常，在第一期研究中會進行劑量遞增試驗，以找出患者可以耐的最高劑量。以勞拉替尼為例，其第一期研究測試了每天10~200mg共7個劑量，其中150mg和200mg的耐較差，最終確定的最高劑量是100mg/天，為后續臨床研究和上市后的推薦劑量。這種做法對于藥研發的功是有利的，因為相對較高的藥劑量更有可能保證療效，并更容易在后續的第三期研究中取得積極的結果。然而，對于患者來說，這種研發策略并不能選出最佳的藥劑量。
在藥上市后，進一步研究是否可以減藥劑量而不影響療效，需要投大量資金進行第三期臨床研究，而且這樣的研究并不能直接帶來經濟收益。目前來看，這仍然是一個無法解決的難題，可能需要全社會的通力合作才能找到解決方案。
參考文獻：
[1]. Thummalapalli R, Choudhury N J, Ehrich F, et al. Lorlatinib Tolerability and Association with Clinical Outcomes in Patients with Advanced ALK-or ROS1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer: a Brief Report[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2023: 100546.
[2]. Shaw A T, Felip E, Bauer T M, et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(12): 1590-1599.