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慢腎臟病（CKD）是指腎臟損傷（腎臟結構或功能異常）持續存在超過3個月的疾病。其主要病因是糖尿病和高，同時也常伴隨其他疾病，例如艾滋病病毒染、胖和原發腎損傷。CKD的進展會導致多種并發癥和合并癥，最終可能演變為腎臟纖維化和終末期腎臟疾病（ESRD），對人類健康構嚴重威脅。

最新的流行病學調查顯示，全球范圍CKD的患病率在4.7%至33%之間，并且呈明顯上升趨勢。全球有超過5億人于CKD的某一階段，因此CKD現在被描述為一種全球的多發病、常見病。在中國，首個全國的CKD流行病學橫斷面調查結果顯示，年人群的CKD發病率為10.8%，據此估計我國目前有大約1.2億年CKD患者。

因此，如何延緩或逆轉CKD的發展一直是臨床和科研的重點研究方向。盡管目前尚無能夠有效逆轉CKD進展的藥，但及早干預CKD進展的相關危險因素可能有效降低ESRD的發生率，延長進析的時間，改善腎臟病的預后。

腎臟纖維化是指原本健康的腎臟細胞發生纖維化和化的過程，其主要特征是細胞外基質（ECM）異常沉積。腎臟纖維化是一種進行的病理生理變化，與腎臟的損傷和功能喪失切相關。

人產生的一種糖蛋白激素做促紅細胞生素（EPO），它在腎臟中分泌，并通過與（EPOR）結合發揮生學作用。早期紅系祖細胞約有20%可以表達EPOR，而晚期紅系祖細胞上則全部表達EPOR，而網織紅細胞則不表達EPOR。EPO與細胞上的EPOR結合后，可激活多種信號通路，主要作用于骨髓造細胞，刺激細胞增、分化和。EPO還可以通過導紅細胞生來改善貧，從而間接改善損害。

研究表明，在非重度貧的析患者中，早期啟EPO治療顯著減慢了腎臟疾病的進展，并推遲了腎臟替代治療的啟。最初的研究僅發現EPOR存在于造細胞中，因此研究人員認為EPO的功能僅限于這些細胞，而很考慮EPO在腎臟和其他組織中的作用。然而，最近的研究表明EPOR也能夠表達在腎臟細胞、胃上皮細胞和一些神經源細胞表面。此外，研究還表明EPO通過與腎臟、大腦、心臟和管中的EPOR相互作用，有細胞保護作用，可以調節細胞有分裂、減氧化應激、抑制細胞凋亡和促進管修復等作用。

腎臟纖維化是CKD的重要特征之一，也是終末期腎臟疾病的常見病理表現和主要病理基礎。腎間質纖維化的主要病理特征是腎間質纖維細胞增和ECM異常持續沉積。這個過程開始于炎癥刺激加速上皮細胞和間質纖維細胞向纖維細胞的轉化，產生過量的ECM。然后，由于基質蛋白水解酶活降低，蛋白酶抑制劑活增加，ECM過度沉積，導致永久纖維化瘢痕形，從而加速腎小管間質纖維化的進展。

目前已知，EPO是一種有保護功能的多功能糖蛋白激素，在各種和組織中發揮作用。例如，研究表明，EPO通過抑制糖尿病大鼠的間質纖維化來減輕心功能不全。另一項研究報告了EPO在多種原因引起的肝損傷中的有益作用，例如四氯化碳導的肝臟纖維化。此外，EPO還有腎臟保護作用，并且在CKD患者中早期應用EPO治療貧可以減慢腎功能不全的進展。近年來的研究表明，EPO可以改善急腎損傷的恢復。使用重組人促紅細胞生素（rhEPO）的治療可以減與腎臟損傷甚至與CKD相關的尿蛋白和生標志的產生。

雖然早期研究主要在造細胞中發現了EPOR，但最近的研究表明EPOR還能夠表達在腎臟細胞、胃上皮細胞和一些神經源細胞表面。研究還表明EPO可以通過抑制炎癥和凋亡、促進細胞增和修復等多種途徑發揮作用。因此，我們認為EPO在腎臟纖維化的發生和發展中可能起著至關重要的作用，但其作用機制還需要進一步研究。

腎臟纖維化的進展和腎小管間質纖維化切相關，而腎小管上皮細胞的上皮間質轉化（EMT）是腎臟纖維化的重要機制之一。EMT是指上皮細胞發生細胞間粘連和頂端基底極喪失的過程，伴隨著間質標志的表達增加、細胞骨架的重排和細胞分裂的增加，這些都促進了間質表型的發展。EMT在纖維化過程中被病理激活，并促進纖維化的進展。在EMT過程中，纖維細胞是介導腎臟纖維化ECM生的主要效應細胞。過去幾十年的研究已經探討了EMT在纖維化、傷口愈合和癌癥轉移中的作用，這些研究表明TGF-β1通過激活Smad2/3促進EMT的發生，從而促進腎臟纖維化。部分研究發現，在小鼠模型中部分EMT可以導致腎臟纖維化。因此，確定能夠預防或逆轉EMT的治療靶點，從而減緩CKD的進展，對于改善患者的臨床癥狀非常重要。

凋亡是細胞自發有序死亡的過程，是一種由特定基因調控的主過程，與維持環境穩定切相關。與被的壞死過程相比，凋亡是一種主的、多基因表達發生特異變化的過程。它不是一種發生在病理狀態下的自傷現象，而是一種通過消除細胞以使機更好地適應其微環境的過程。腎臟纖維化伴隨著實質細胞顯著減，包括足細胞、系細胞和管狀上皮細胞，細胞凋亡的增加也起重要作用。在腎間質纖維化過程中，有證據表明腎小管上皮細胞的凋亡與腎小管萎切相關，并且凋亡指數的增加提示ECM的形。因此，靶向抑制細胞凋亡可能是延緩或抑制腎臟纖維化的有效策略。

除了促進紅細胞生外，EPO還有抗炎和抗凋亡的作用。許多研究已經證明，EPO通過抑制細胞凋亡發揮腎臟保護作用。例如，EPO在急腎損傷中可以通過激活ERK/p53信號傳導來發揮作用。研究還表明，EPO通過抑制腎小管細胞的凋亡，減腎間質纖維化的程度。在缺-再灌注損傷（IRI）的背景下，Akt信號傳導的增強與抑制細胞凋亡和促進腎臟纖維化有關。然而，抑制Akt磷酸化可以加速腎小管修復并抑制腎臟纖維化的進展。因此，EPO除了對紅細胞的產生有影響外，還通過多種途徑發揮腎臟保護作用。

炎癥是涉及管系統的活組織的防反應，發生在染、理、化學、抗原改變或外傷等因素引起損傷后。CKD的特征是持續的腎臟炎癥，會發展為腎小管間質纖維化、腎功能衰竭和終末期腎臟疾病。炎癥細胞因子水平的升高與死亡率有關，尤其是在慢腎臟病患者中。多種腎臟損傷會激活腎小管間質細胞，促進炎細胞浸潤，釋放多種管活質和可溶細胞因子，促進纖維化的進展。這些細胞因子主要包括TGF-β1、TNF-α、PDGF和CTGF等，它們通過小管間質和炎細胞的分泌改變ECM蛋白合和降解的平衡，最終導致ECM沉積和纖維化的進展。腎臟固有細胞（系細胞、足細胞和皮細胞）還會分泌多種促進纖維化發生的細胞因子，例如TGF-β1和TNF-α。EPO還有抗炎作用，并且可以通過減氧化應激來延緩CKD的進程。研究還發現，EPO可以導紅素加氧酶-1（HO-1）的表達，從而減氧化應激的發生。

自噬是一種細胞自我降解的保守機制，可以溶解損細胞和大分子質，使其得以再利用。總的來說，自噬是維持細胞環境穩定所必需的，對于延緩衰老進程、促進分化和發育、增強免疫、清除微生、防止腫瘤和其他疾病的進展等方面有重要作用。然而，過度的自噬會產生病理效應。例如，在UUO大鼠模型中，持續激活的近端小管自噬促進了腎間質纖維化。同樣，在新生兒壞死小腸結腸炎實驗模型中，EPO通過減過度的自噬來保護細胞免損傷。EPO還可以通過增強自噬相關信號通路來保護細胞免神經毒的損傷。EPO的抗凋亡作用依賴于JAK-2信號傳導和PI3-K/Akt信號傳導引起的Akt磷酸化。在急腎損傷中，Akt信號傳導的增強與抑制細胞凋亡和促進腎臟纖維化有切關系。然而，抑制Akt磷酸化可以加速腎小管修復并抑制腎臟纖維化的進展。

EPO除了對紅細胞的產生有影響外，還通過多種途徑的影響對腎臟有保護作用。然而，EPO在預防和治療腎臟纖維化中的作用機制尚不完全清楚。因此，需要進行更多的研究來確定EPO的最佳劑量和給藥時間，以及如何更好地避免可能的不良反應，如高和栓形。最近對EPO治療貧和其他疾病的研究和開發可能會增加其治療其他疾病的應用。這項新研究的結果也可能為rhEPO預防腎臟纖維化和延緩CKD進展的機制提供新的見解。最后，我們相信通過多個醫學學科的發展和不懈努力，將為EPO治療腎臟纖維化奠定基礎，并將有助于指導該領域未來的研究。