隨著基因檢測的便利化，人們對基因與疾病之間的關系有了更深的了解，并且這些關系逐漸在臨床上發揮重要作用。國醫學傳學和基因組學學會（ACMG）在2013年發布了一份指南，列出了一組與特定疾病相關的重要基因，并針對這些基因建立了預防或治療措施。經過多次修訂和更新，這份指南現在被稱為ACMG次要發現（SF），并于今年6月更新至v3.2版本。但是，這些基因對人類健康的影響到底有多大？有多人會因此患病？為了回答這些問題，deCODE團隊在冰島人的基因數據上進行了研究。
在研究中，deCODE團隊使用了冰島人的基因數據，對ACMG SF v3.0的73個基因進行了分析。他們發現，在4405個序列變異中，有53個基因的235個基因型是可作的。在納研究的57933個冰島人中，有2306人攜帶了這些可作基因型，這意味著每25個人中就有1人可能會因此患病甚至提前死亡。deCODE團隊的數據庫包括了57933人的全基因組測序數據和108349人的基因芯片分型數據。在基因組數據中，研究者們檢索了ACMG SF v3.0的所有4405個編碼和剪接突變，并與ClinVar數據庫進行了叉對比。據ACMG的分類法，他們將其中的致病突變和可能致病突變定義為可作基因型。經過篩選，他們共計得到了53個基因的235個可作基因型，占總人口的4.0%。類似的研究在卡塔爾、英國和國等地進行過，攜帶可作基因型的比例分別為2.3%、2.0%和2.8%。研究還發現，攜帶可作基因型的人的壽命相對較短，尤其是在癌癥相關基因中影響更為明顯。與非攜帶者相比，攜帶者的中位壽命相差3年，而在壽命最短的十分位中，這一差異達到了8年。然而，就心管疾病和其他疾病而言，攜帶可作基因型與非攜帶者之間的壽命沒有顯著差異。
在研究中，共有7個基因與死亡有關，其中包括四個癌癥相關基因BRCA2、BRCA1、PALB2、MSH6，兩個心管疾病相關基因TGFBR2、KCNQ1，以及一個其他基因HFE。其中，BRCA2與腺/卵巢/胰腺腫瘤有關，攜帶BRCA2可作基因型的人患有BRCA2相關疾病的比例達到了22%，而非攜帶者僅為4%。另外，PALB2與腺癌死亡之間也存在顯著關聯，攜帶PALB2可作基因型的人中，18.5%曾被診斷為腺癌，而非攜帶者僅為2.4%。此外，研究還發現MYBPC3與心病之間存在顯著關系，攜帶MYBPC3可作基因型的人患心病的比例為10.4%，而非攜帶者僅為0.8%。然而，在分析過程中也發現，據疾病類型進行選擇對結果有重要影響。
除了這些已知的基因型外，研究者還提出了10個可以納ACMG SF的基因。部分基因型帶來的風險是可以通過治療逆轉的，例如HFE中的C282Y純合子與肝化和肝癌的發病有關，而通過靜脈切開可以干預其導致的鐵水平異常。研究者認為，在當前的環境中，可作基因型的臨床潛力可能不僅限于特定疾病的確診，還可以在篩查和預防方面發揮作用。
參考資料：
[1] Jensson BO, Arnadottir GA, Katrinardottir H, et al. Actionable Genotypes and Their Association with Life Span in Iceland. N Engl J Med. 2023;389(19):1741-1752. doi:10.1056/NEJMoa2300792
[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2310263?query=recirc_curated