脈粥樣化（AS）是心管疾病的主要原因，它是冠狀脈疾病、外周脈疾病和腦管疾病最常見的基礎病理過程之一。斑塊在管中慢積聚導致管狹窄，限制了流，引起組織缺氧和炎癥反應。我國脈粥樣化的患病率逐年上升，已為中老年人中最常見的疾病之一。

然而，最近的一項新研究發現，脈粥樣化斑塊在中年人上是有可能完全消退的。因此，主采取措施來防治脈粥樣化是最好的方法。

最近，中國藥科大學的胡慶華教授團隊在《歐洲心臟病學》雜志上發表了一項重要的研究果。研究者首次發現，在脈粥樣化的早期階段，巨噬細胞的泡沫化過程中，嘌呤P2Y6R起著重要的作用。更重要的是，他們發現臨床常用的維生素B1補充劑焦磷酸硫胺素（TPP）有出的P2Y6R抑制活。超生理劑量的TPP可以有效減小鼠脈粥樣化，為脈粥樣化的治療和預防提供了新的策略。

研究表明，巨噬細胞在脈粥樣化的起始和發展階段起著重要作用，是斑塊的重要組部分。巨噬細胞通過清道夫攝取氧化的低度脂蛋白（ox-LDL）形泡沫細胞，這些富含膽固醇的泡沫細胞加速了脈粥樣化的進展。嘌呤在整個心管系統中廣泛表達，在心臟功能、管張力、管生和炎癥調節等生理功能中起著重要作用。因此，研究者猜測嘌呤可能為干預脈粥樣化的重要切點。

通過分析現有數據庫和臨床斑塊樣本，研究者發現與健康人群相比，脈粥樣化患者的斑塊和外周中嘌呤家族員P2Y6R表達水平較高。進一步分析斑塊中的細胞亞群發現，P2Y6R的升高主要來自于巨噬細胞。為了驗證P2Y6R在脈粥樣化中的作用，研究者構建了巨噬細胞P2Y6R條件敲除的小鼠脈粥樣化模型。結果顯示，敲除P2Y6R的小鼠主脈斑塊明顯減。進一步的研究發現，敲除P2Y6R后，巨噬細胞對ox-LDL的攝取減，并抑制了泡沫細胞的形。研究者推測，P2Y6R通過激活PLCβ/SOCE/CALR路徑，導致清道夫SR-A的表達上調，從而促進脂質攝取，引發巨噬細胞的泡沫化過程。

基于這一發現，研究者使用高通量Glide分子篩選對接系在藥庫中尋找適合的P2Y6R拮抗劑。研究發現焦磷酸硫胺素（TPP）、磷酸吡哆醛（PLP）和沙丁胺醇是有潛力的拮抗劑。其中，TPP表現出更強更穩定的P2Y6R抑制活，為研究者的首選。TPP是維生素B1的輔酶形式，在米糠等食中天然存在，常用于治療維生素B1缺乏癥。外實驗結果顯示，TPP可以減脂質攝取，抑制巨噬細胞的泡沫化。給高脂飲食的小鼠進行TPP治療后，超生理劑量的TPP可以顯著降低脈粥樣化斑塊的生。此外，TPP治療還可以顯著降低促炎細胞因子的水平，包括IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8和TGF-β1等。高劑量的TPP并未顯示出明顯的毒，治療小鼠的重、攝食量和狀態與對照組無顯著差異。

總的來說，這項研究首次發現了P2Y6R在脈粥樣化進展中的重要作用，巨噬細胞P2Y6R通過PLCβ/SOCE/CALR/SR-A信號通路在泡沫細胞形和脈粥樣化發展中起著關鍵作用。而TPP作為一種新型的P2Y6R抑制劑，有抑制巨噬細胞泡沫化和脈粥樣化的潛力。因此，TPP可能為預防脈粥樣化心管疾病的候選藥。