結直腸癌是一種多樣疾病，可分為高微衛星不穩定型（MSI-H）適合免疫治療的和微衛星穩定型（MSS）不適合免疫治療的。然而，即使是屬于MSI-H結直腸癌的患者，如果攜帶了RAS基因突變，免疫治療的效果也不會很好。對于攜帶RAS突變的MSS結直腸癌患者來說，他們被認為是最難治療的一類結直腸癌患者。不過，目前這類最難治療的結直腸癌患者也有了免疫治療的機會，使用的是度伐利尤單抗、替西木單抗和FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）的三重聯合治療方案。據最近公布的II期研究結果顯示，48位接治療的攜帶RAS突變的MSS結直腸癌患者中，客觀緩解率和疾病控制率分別達到64.5%和93.7%，中位無進展生存期為8.2個月。與以往只接FOLFOX化療的類似患者相比，中位無進展生存期從5~6個月提高到了8.2個月。RAS基因是最早被發現的癌基因之一，大約有40%的結直腸癌患者攜帶RAS基因的突變，而且攜帶RAS突變的結直腸癌患者通常有較差的預后和較短的生存期。近年來，雖然出現了一些針對KRAS基因的靶向藥，如Sotorasib，但在結直腸癌中的臨床研究并未達到預期目標。此外，對于免疫治療來說，RAS突變同樣對治療效果產生負面影響。研究表明，攜帶RAS突變的結直腸癌患者中，HLA分子的表達和CD8+T細胞的浸潤明顯減。這也導致在MSI-H結直腸癌的免疫治療臨床試驗中，患者中只有攜帶RAS突變的患者沒有明顯獲益。然而，針對RAS突變引起的免疫抑制，我們早已有了對策，即化療。在常用的FOLFOX化療方案中，有兩種藥可以增強免疫治療的效果：奧沙利鉑和氟尿嘧啶。奧沙利鉑是一種免疫原的化療藥，可以增加腫瘤中的T細胞浸潤，而氟尿嘧啶可以選擇地殺死骨髓源抑制細胞，解除其對免疫系統的抑制作用。本次臨床研究共納了57名攜帶RAS突變的結直腸癌患者，使用PD-L1抑制劑度伐利尤單抗、CTLA-4抑制劑替西木單抗和FOLFOX方案進行聯合治療。其中48名患者被確認為MSS結直腸癌，并進行了療效分析。治療后，48名患者中有6人完全緩解，25人部分緩解，客觀緩解率為64.5%，另有10人病穩定，疾病控制率為93.7%。中位隨訪36個月后，中位無進展生存期為8.2個月。在治療后的6個月、12個月和24個月，無進展生存率分別為60.4%、26.9%和6.7%，總生存率分別為95.8%、81.1%和57.6%。在安全方面，56名患者（98%）在治療過程中發生了不良事件，其中38人（67%）發生了3級或以上的不良事件，7名患者因不良事件停止了治療。大多數不良事件與化療相關，主要包括腹瀉、中粒細胞減和小板減。而與免疫治療相關的不良反應主要是皮病變和分泌病變。進一步的分析顯示，較高的腫瘤突變負荷、較低的基因組不穩定和較低的上皮間充質轉化與較好的治療效果相關。此外，中能檢測到NY-ESO1和端粒酶特異T細胞的患者通常有較好的治療效果，而腫瘤基質中較高的1型膠原蛋白含量與治療無效相關。研究人員表示，雖然該研究沒有設置對照組，但與以往僅接FOLFOX化療的患者相比，雙免疫治療的加顯著延長了患者的無進展生存期。這種聯合治療方案可能為攜帶RAS突變的MSS轉移結直腸癌患者帶來更好的臨床療效。