中國科學院深圳先進技研究院（SIAT）的科學家與合作伙伴最近發表在《細胞》（Cell）雜志上的研究中，設計出一種靶向基因治療方法，可以減輕帕金森病在嚙齒和非人靈長類中的主要運癥狀。帕金森病是一種常見的神經退行疾病，影響著全球超過600萬人，以中腦多胺能神經元的喪失為特征。

這項研究利用逆行AAV（腺相關病毒）選擇地靶向D1-MSNs（多胺D1表達中刺神經元），通過化學基因調控的方式治療帕金森癥狀。D1-MSNs和D2-MSNs是紋狀神經元的主要分，占據了90%的比例。它們都接來自黑質的多胺能神經支配，但在運控制中扮演著相反的角。D1-MSNs構了直接通路，促進運，而D2-MSNs則構了間接通路，介導運抑制。在帕金森病中，多胺的耗竭導致直接通路低活和間接通路高活，從而引起各種運癥狀。

目前的治療方法主要以左旋多為基礎，有助于恢復多胺系統的功能，是主要的帕金森病治療方法。然而，長期接左旋多治療的患者往往會出現運并發癥。因此，研究人員迫切需要一種確、高效和穩定的治療方法。

研究人員提出，通過向SNr（黑質網狀旁）注高效逆行AAV，可以選擇標記D1-MSNs，而不D2-MSNs的干擾。然后，他們通過在逆行AAV中引神經元活調節元件，來專門縱D1-MSNs。為了實現這一目標，他們開發了一種新型AAV膠囊AAV8R12，用于高效逆行標記紋狀中的D1-MSNs，并且開發了一種新的啟子G88P2/3/7，有很強的D1-MSNs活。這種基因治療策略利用化學效應rM3Ds配合全給藥的激活藥，能夠特異激活D1-MSNs，從而驅D1-MSNs介導的直接通路。

在帕金森病的靈長類模型中，應用針對D1-MSNs的特異回路方法后，運遲緩、僵直和震等典型運癥狀得到了極大改善。相比于左旋多治療，這種新方法確地縱了D1-MSNs介導的直接通路，不僅療效顯著，而且起效更快、持續時間更長。單次用藥后癥狀緩解持續時間超過24小時，遠遠超過左旋多通常的6小時治療窗口期。在長期應用基因療法后，左旋多治療后出現的運障礙等運并發癥也消失了。

除了在帕金森病治療方面顯示出潛力，這種縱回路的基因療法還為未來開發治療其他腦部疾病的基于回路的靶向治療策略鋪平了道路。這項研究的結果對于改善帕金森病患者的生活質量有重要意義，也為神經科學領域的進一步研究提供了新的思路和方向。