11月28日，國食品藥品監督管理局（FDA）網發布公告，宣布將對所有在國獲批上市的CAR-T細胞療法產品進行安全調查。公告指出，FDA收到了多個患者經過靶向BCMA或CD19的CAR-T治療后出現惡腫瘤的報告，這些數據來自臨床試驗和上市后的不良事件報告，其中包括住院和死亡病例。FDA認為目前所有獲批的CAR-T療法存在繼發腫瘤的潛在風險。目前在國市場上有6種CAR-T產品，分別是諾華的Kymriah、百時施貴寶的Abecma和Breyanzi、傳奇生的Carvykti，以及吉利德的Tecartus和Yescarta，這些產品的靶向都是BCMA或CD19。FDA的公告導致多家CAR-T療法企業的價下跌，諾華、BMS、吉利德、傳奇生等企業的價都出現了約1%的微跌。這些企業紛紛否認CAR-T治療與繼發腫瘤的直接關聯。尚未商業化的CAR-T療法開發企業在港市場跌幅更大，亙喜生的跌幅一度接近30%，科濟藥業的港跌幅達到23%。傳奇生的Carvykti是用于治療多發骨髓瘤的，該公司對表示，無論是否接CAR-T治療，多發骨髓瘤患者都存在繼發惡腫瘤的風險，例如化療和免疫調節藥治療都會增加繼發腫瘤的風險。中國健康醫藥產業研究院（健識局）注意到，傳奇生和科濟藥業的BCMA CAR-T療法都已向國遞了新藥上市申請。CAR-T療法的作用機制是將經過基因編輯的自T細胞重新輸回患者，以達到抗癌效果。這項創新技有重要意義，但安全問題也是一個不容忽視的問題。CAR-T療法常常引發不良反應，被認為是臨床試驗中的高風險藥。最常見的副作用是細胞因子釋放綜合征和免疫效應細胞相關神經毒綜合征。諾華的Kymriah甚至因此獲得了黑框警告，其他CAR-T療法企業也在努力降低這兩種副作用的發生率。然而，FDA此次指出的問題與常見副作用不同，是致癌風險。據FDA的不良事件報告系統數據顯示，目前已經收到了12例T細胞惡腫瘤的報告。FDA并沒有解釋CAR-T療法的致癌機制和原因，只是要求在方信息中提醒患者注意繼發腫瘤的風險。11月30日，此次風波影響的科濟藥業發布聲明稱，接CAR-T治療的患者中，T細胞淋瘤的發生率約為萬分之1或2。據FDA的不良事件報告系統數據顯示，目前已經上市的BCMA CAR-T療法治療的多發骨髓瘤患者中，僅有1例T細胞淋瘤的報告。FDA明確表示，目前CAR-T產品的總益仍然超過潛在風險，因此撤回CAR-T療法上市的可能很小。然而，基于目前發現的繼發惡腫瘤不良事件，FDA表示正在評估是否需要采取監管行，并建議CAR-T用戶和臨床試驗參與者終監測是否有新的惡腫瘤。此前，FDA要求監測時間為15年。FDA對CAR-T療法的監管方式包括審批和監管并行。其中一種是上市后研究（PMR/PMC），FDA要求制藥企業在產品上市后按規定的時間表進行15年的長期隨訪觀察安全研究，以評估包括繼發惡腫瘤在的長期安全和風險。另一種是風險評估和減輕策略（REMS）計劃，使用獲批CAR-T療法的醫院或診所需要獲得特別認證，并確保為病人準備好隨時注托珠單抗等藥進行治療。FDA還要求制藥企業在CAR-T產品獲批之日起的6個月、12個月和之后每年向FDA遞評估報告，以確保從開、分配、管理CAR-T產品的各個環節都符合要求。據已獲批的CAR-T產品來看，REMS計劃主要是為了降低細胞因子釋放綜合征和神經毒的風險。如果致癌機制得到明確，對T細胞惡腫瘤的監測管理可能也會被添加到REMS計劃中。那麼，國的CAR-T監管風波會對中國產生影響嗎？中國的CAR-T領域發展迅速。全球范圍，CAR-T獲批產品和臨床試驗主要集中在中國和國兩個國家，中國的發展勢頭甚至超過了國。目前，中國已經有四種CAR-T產品獲批上市，分別是復星凱特的阿基侖賽、藥明巨諾的瑞基奧侖賽、馴鹿生的伊基奧侖賽、合源生的納奧基侖賽。此外，傳奇生和科濟藥業的CAR-T產品也已經提了上市申請。中國在細胞和基因治療產品以及新藥審評制度方面的建立相對較晚。CAR-T療法直到2017年底才從醫療技轉變為藥品進行監管。得益于FDA的經驗，中國國對CAR-T療法的審評制度和流程建立得相當迅速。復星凱特前CEO王立群，從臨床試驗開始到Kite公司的CAR-T在國獲批上市用了5年時間，而阿基侖賽在中國獲批僅用了3年。中國國家藥品監督管理局早就注意到CAR-T的使用風險。2021年，中國藥品監督管理局制定了《CAR-T治療產品申報上市臨床風險管理計劃技指導原則》，明確了CAR-T療法的致瘤風險，例如對基因組的非目標靶向和增加患者腫瘤風險等。事實上，在CAR-T療法的審評監管政策上，國家藥品監督管理局設置了“上市后要求”和“上市后風險控制”，要求CAR-T企業在產品上市后繼續進行真實世界研究。在對瑞基奧侖賽的風險控制中，中國國家藥品監督管理局還要求企業對治療中心進行認證管理，對相關醫務人員進行培訓，并準備好急救藥。這些要求與國FDA的要求相似。自2019年以來，中國相繼頒布了《藥品管理法》、《藥品生產監督管理辦法》、《藥警戒質量管理規范》等法規，為藥品風險管理提供了法律規范。中國對CAR-T療法的監管政策仍在不斷完善中。FDA在面對藥品安全問題時也在不斷調整。中國藥品監管部門很可能會繼續跟蹤觀察FDA對CAR-T產品的監管措施。因此，CAR-T療法企業需要做好準備。