DRD（DNA repair deficiency）和DDR（DNA damage repair）是指DNA修復機制缺陷的意思。患有這種特征的腫瘤患者對于PAPR抑制劑、ATM抑制劑、ATR抑制劑等靶向藥有敏，并且更有可能從PD-1免疫治療中獲益。為什麼會這樣呢？其實很簡單：為了保持DNA的穩定，人正常細胞進化出了一套完整的基因（蛋白質）用于修復DNA到的各種損傷，例如輻、致癌質攝和燙傷等。然而，癌細胞要發展為惡腫瘤，必須積累足夠的致癌突變。換句話說，癌細胞需要改變正常結構和序列的DNA，這必然會激活DNA損傷修復機制。因此，癌細胞為了生存和發展，必須盡可能地阻止DNA損傷修復機制的正常功能，否則癌細胞積累的致癌突變就會被修復，無法繼續惡轉化。因此，在許多實腫瘤中，DNA損傷修復機制的缺陷非常常見，攜帶這些缺陷的患者被稱為DRD（DDR）患者。
那麼為什麼DRD（DDR）的腫瘤患者對PARP抑制劑或PD-1抗治療敏呢？PARP抑制劑可以進一步抑制細胞的DNA損傷修復機制，使癌細胞的基因突變失去控制，當維持細胞功能最基本的基因由于突變而失去功能時，癌細胞就會走向凋亡和壞死。換句話說，本攜帶DNA損傷修復機制缺陷的腫瘤組織在使用PARP抑制劑后會進一步加速突變的過程。同樣的道理，DRD（DDR）的患者容易積累更多的突變，從而有更高的腫瘤突變負荷（TMB），因此對免疫治療更敏。
最近的臨床數據也支持了上述理論分析和預測。一項在尿路上皮癌患者中進行的隨機對照臨床試驗再次證實了這一點。這項試驗檢測了248名手治的尿路上皮癌患者的樣本，發現其中74人（30%）是DRD。其中40名患者參加了隨機分組的臨床試驗，實驗組在手后接了PAPR抑制劑盧卡帕尼治療，對照組接安劑治療。結果顯示，在盧卡帕尼維持治療的實驗組中，局部晚期尿路上皮癌患者的無疾病進展生期從15.1周延長到了35.3周。尿路上皮癌并不是像卵巢癌和三腺癌那樣高頻發生DNA修復機制缺陷的實瘤，但通過改良后的DRD檢測，率仍達到了30%。臨床數據顯示，這類患者可以從PARP抑制劑維持治療中獲益，這是一個令人欣喜的學進步。
另一項前瞻臨床試驗研究了DDR抑制劑與PD-L1抗的聯合治療在晚期惡黑素瘤和難治胃癌患者中的應用。在治療失敗的晚期惡黑瘤患者中，聯合治療顯示出良好的療效：31%的患者腫瘤明顯小，63.3%的患者腫瘤得到了控制，療效維持的中位時間為8.8個月，中位總生存時間為14.2個月。在晚期難治胃癌患者中，聯合治療也取得了不俗的表現：22.6%的患者腫瘤明顯小，58.1%的患者腫瘤得到了控制。
最后，我們來看一下與DRD/DDR相關的基因。以下15個基因被公認與DRD/DDR相關：ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L。如果你做過基因檢測，趕看看是否中獎了吧。
參考文獻：
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