近日，Chimerix公司公布了其潛在“first-in-class”的小分子候選療法ONC201治療H3K27M突變型彌漫中線膠質瘤（H3K27M-DMG）的積極臨床試驗數據。據公布的結果，在接放療后接ONC201一線治療的患者中，中位總生存期（mOS）明顯增加，相比歷史對照組（21.7個月對比12個月，p<0.0001）。這一研究結果已發表在同行評議期刊Cancer Discovery上。

H3K27M-DMG是一種常見于兒和年輕人的腫瘤，目前唯一可用的治療方法是放療。然而，由于這些腫瘤位于大腦的關鍵區域，進行放治療有挑戰。H3K27M-DMG被認為是最難治療的腫瘤之一，之前已有超過250項針對該病的臨床試驗，但都沒有改善患者的臨床結局。

ONC201是一種口服小分子候選療法，它同時是多胺D2（DRD2）拮抗劑和酪蛋白溶解蛋白酶（ClpP）激劑。通過阻斷DRD2，ONC201可以抑制RAS信號通路，而通過激活ClpP，可以促進降解細胞線粒中與癌細胞存活相關的蛋白。這兩種作用的結合，可以選擇地導腫瘤細胞的凋亡。盡管ONC201最近在H3K27M-DMG患者中顯示出療效，但其背后的機制尚未完全澄清。

在此之前，國FDA已授予ONC201治療人復發H3K27M突變型高級別膠質瘤的快速通道資格，以及治療H3K27M突變型膠質瘤和惡膠質瘤的罕見兒科疾病資格，還有治療膠質母細胞瘤的孤兒藥資格。

此次公布的數據來源于兩項已完的多中心臨床研究，共有71例接ONC201治療的H3K27M-DMG患者。生存分析結果顯示，在預后差且治療選擇有限的患者群中，ONC201展示了有希的治療效果。放療后首次接ONC201治療的患者的mOS為21.7個月，而復發后接治療的患者的mOS為9.3個月。除了評估臨床結果外，該研究還初步揭示了ONC201治療H3K27M-DMG的潛在機制，即ONC201能夠破壞代謝途徑并逆轉H3K27M突變的表觀傳學后果（H3K27的甲基化缺失）。

目前，ONC201治療H3K27M-DMG患者的前瞻3期臨床試驗正在北、歐洲、英國、以列及亞洲在的11個國家和地區積極招募患者，以繼續評估ONC201的有效。這一研究為H3K27M突變型彌漫中線膠質瘤的治療帶來了新的希。